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炎症对血管内皮及糖萼层的影响

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「皮之不存,毛将焉附」。可见皮之于毛的重要性。那么毛对皮就不重要吗?当然重要!毛可供给皮以温暖和保护。如果将血管内皮视作「皮」,那么糖萼层就是附着在血管内皮表面的「毛」。


假设将人体比做大树,心脏就如同树根,是汲取并输送血液的源动力;分布全身的大小动、静脉则如同树干及树枝,是输送血液的通道;而毛细血管就好比流经每一寸组织的蜿蜒婆娑的脉络。


由毛细血管前微动脉、毛细血管和毛细血管后微静脉组成了微循环,微循环的基本功能:




一方面通过血液供给细胞能量和营养物质




另一方面可将组织产生的肌酸、乳酸和二氧化碳等代谢废物运走,保持良好的内环境和正常的生命活动






微血管内皮构成人体循环的最大表面积。内皮细胞是覆盖在血管腔内的一层单层细胞,通过内皮一氧化氮合酶(e-NOS)可生成一氧化氮(NO),在维持血管功能稳态中具有重要作用。


此外,内皮细胞通过释放各种介质及活化转录因子调节血管功能,如血管张力、血栓形成、平滑肌细胞生长、免疫应答和炎症反应等。其中包括内皮舒张因子 (如一氧化氮、前列环素)、内皮收缩因子 (如内皮素、血栓素 A 和活性氧) 以及各种炎症介质。一氧化氮又可被活性氧灭活。


在健康人群中,这些介质之间存在着一个临界平衡。当内皮功能受损时,这种平衡遭到破坏,血管会出现收缩、白细胞黏附以及炎症反应等 


炎症发生发展过程当中的关键事件便是血管受到「刺激因素」后所导致的损害。感染失控后可损害微循环,其中内皮细胞是血液组织交换的主要接口。


当血管发生炎症反应,B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、单核、巨噬细胞被激活,从而产生大量的白介素 (IL )-6 、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)。IL-6、TNF-α 是重要的炎症因子,两者在炎症反应中联系紧密,TNF 可诱导 IL-6 生成,IL- 6 刺激肝脏产生大量的 C 反应蛋白(CRP),而 CRP 可直接损伤血管内皮,导致血管内皮生成的血管舒张因子减少 (尤其是一氧化氮) 。


炎症介质的释放对内皮细胞的损伤主要表现在影响内皮祖细胞 (EPCs) 的功能和数量,降低一氧化氮的合成和生物利用率以及增加活性氧簇(ROS)产物。多种炎症因子,如 TNF-α、IL-1B 等可调节 EPCs 的代谢、动员及归巢。


炎症反应早期阶段可刺激 EPCs 的动员和归巢,有利于修复炎症引起的内皮损伤并促进新生血管的形成。但长期持续的炎症刺激可引起循环中 EPCs 的数量减少,加速 EPCs 的凋亡,抑制 EPCs 的黏附和增殖,不利于损伤内皮的修复,进而导致多种心血管疾病的发生和发展 。


Sarah L Tressel 等经小鼠动物实验研究验证,MMP1a 是内皮细胞蛋白激酶激活受体的拮抗剂,将 MMP1a 的活性阻断后可抑制内皮屏障破坏、DIC、肺血管通透性以及炎症因子风暴,同时能够提高生存率 。


此外氧化应激在炎症致内皮损伤的进展中具有重要的作用。机体内活性氧簇产生过多会引起机体生物结构氧化损伤。氧化应激对血管内皮具有直接的细胞毒性效应。氧自由基和活性氧簇可引起内皮细胞脂质过氧化、蛋白质和酶羰基化,从而损伤内皮细胞,改变内皮细胞的通透性和白细胞的黏附能力 。


内皮糖萼是一层覆盖在内皮细胞表面的平均厚度为 0.1 至 2 um 的富含碳水化合物,由长度达 1 um 的透明质酸(HA)链和长度达 200 nm 的硫酸皮肤素(HS)链组成,其中含有 50-90% 的内皮糖胺聚糖,以及皮肤素,硫酸角质素和软骨素的混合物。


由于其独特的位置,这种结构提供了一种水和溶质传输的屏障,另外对血液循环当中的细胞与内皮细胞之间的相互作用起到桥梁的作用。它还可作为机械力的传感器,如剪切应力和压力,并保护细胞表面受体,防止其过度活化。


然而,这种结构极易受伤害,在各种应激源的影响下,如内毒素、缺血/缺氧/再灌注和氧化应激下,它往往会解体。它还导致暴露在无阻碍的配体下的质膜受体过度激活,使内皮细胞进一步激活,危险信号传播 。内皮糖萼的降解还伴随着这一层抗凝血性能的降低,内皮通透性增加,抗氧化屏障减少,促炎细胞的迁移增强,机械传导和内皮一氧化氮合成酶活性受损。


炎症反应导致内皮细胞表面糖被膜的破坏,内皮细胞通透性增加,内皮细胞之间细胞间距扩大,广泛的血管内皮泄露致使血浆渗漏到循环系统外,引起血压下降、组织水肿。若不及时治疗,感染将迅速发展为感染性休克,这个阶段患者的病死率将大大增加。感染性休克被定义为严重脓毒症所导致的低血压,并且不能被充分的扩容治疗所纠正 。


微循环的血管内皮是炎症发生发展过程中首先受打击的组织。而糖萼层的破坏可能是整个内皮损伤的最起始阶段。其实除炎症以外,其他很多疾病包括糖尿病、心肌梗死、动脉硬化及肿瘤转移等,皆发现存在血管内皮糖萼层的破坏。但由于在标本组织固定时糖萼层的完整保存极其困难,另外观察试验器具的欠缺,故目前对于糖萼层的研究还相对滞后。


但从以上论述证据中不难得出以下推测:




糖萼层的破坏导致内皮一氧化氮合酶的解偶联,一氧化氮合酶生物血效应的下降加重了血管内皮的功能障碍,血管内皮的功能障碍又进一步促进糖萼层的讲解,从而形成了一种恶性循环,进而加重炎症甚至脓毒症的发展。



相信随着病理标本固定及检测技术的提高,以及显微镜生产工艺的不断精进,血管内皮糖萼在包括炎症等多种病生理的发生发展进程中所扮演的角色,将得到越来越清晰的认识。

 

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